Contexte

Les nouveaux médicaments sont très bien évalués avant leur mise sur le marché, mais dans des conditions artificielles et sur un nombre restreint de patients. Après leur mise sur le marché, les conditions d'utilisation sont souvent bien différentes, et leur intérêt pour la santé publique reste à évaluer.

C'est pourquoi la Direction Générale de la Santé , en accord avec les Industries du Médicament, la Caisse Nationale d'Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAM-TS) et l'INSERM a mis en place des études de pharmacoépidémiologie visant à comprendre comment ces nouveaux médicaments sont utilisés en pratique réelle, et quelles en sont les conséquences pour la santé.

C'est dans ce contexte que se situe l'étude CADEUS.

L'étude épidémiologique CADEUS (pour COX-2 et AINSc : Description des Utilisateurs) est une étude de santé publique réalisée :

• à la demande des pouvoirs publics et plus précisément du Comité Economique des Produits de Santé (CEPS),

• conformément à l' article 6 de l'accord cadre signé en juin 2003 entre le CEPS et les entreprises du médicament (LEEM, anciennement SNIP ).

Cette étude, placée sous le contrôle d'un Comité Scientifique international indépendant, a été réalisée par le Département de Pharmacologie de l'université Victor Segalen Bordeaux 2 (Centre coordinateur) en collaboration avec la CNAM-TS. Cet organisme dispose de la consommation de soins remboursés de plus de 48 millions de personnes, permettant la réalisation d'études de grande envergure réellement représentatives de la situation en France.

Objectif

L'objectif de l'étude CADEUS était de mieux comprendre l'utilisation des médicaments anti-inflammatoires, inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) ou coxibs (Vioxx®, Célébrex®) et anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques (AINSc, ex. : Aspirine, Ibuprofene), en France. Elle devait répondre aux interrogations du CEPS, relatives aux pathologies traitées, aux antécédents médicaux, aux modalités de co-prescriptions et aux traitements antérieurs, associés à l'utilisation de ces médicaments en pratique réelle. Dans le cadre d'un complément d'étude, l'étude CADEUS a également recherché la survenue d'hospitalisations pour événements cardio-vasculaires ou digestifs.

Partenaires

Différents acteurs ont participé à cette étude :

• la CNAM-TS a fourni chaque mois un échantillon de patients ayant acheté à la pharmacie un anti-inflammatoire non stéroïdien. Elle a transmis au Centre coordinateur les coordonnées de ces patients ainsi que celles de leurs médecins prescripteurs dans des conditions précises de confidentialité.

• le Centre coordinateur a contacté par courrier, les médecins et patients identifiés par la CNAM-TS et leur a proposé de participer à l'étude. L'équipe CADEUS était composée de 42 personnes (organigramme) qui s'occupaient de la gestion des courriers, des appels téléphoniques et de la saisie des données.

• les patients ont reçu un courrier contenant une lettre d'information, un questionnaire et un formulaire de participation. Le questionnaire s'intéresse, au mode de vie et à la consommation médicamenteuse.

• les médecins prescripteurs d'anti-inflammatoires ont reçu une lettre d'information et un questionnaire destiné à recueillir les motifs de prescription de l'anti-inflammatoire.

• les médecins traitants sont les médecins qui assurent le suivi médical des patients. Leurs noms et leurs coordonnées ont été communiqués par les patients. Ils ont été contacté afin de recueillir les antécédents médicaux des patients.

Confidentialité

La confidentialité des données recueillies pour CADEUS a été garantie par :

• l' approbation de l'ensemble de l'étude par la Commission Nationale Informatique et Libertés (CNIL).

• le secret professionnel auquel ont été soumis tous les membres de l'équipe CADEUS et la signature d'un engagement de confidentialité personnel par chacun d'eux.

• les noms et adresses fournis par la CNAM-TS qui n'ont été utilisés que pour contacter les patients et les médecins et qui seront détruits une fois l'analyse des données achevée et les résultats communiqués aux participants,

• l'analyse des données recueillies qui a été faite de manière strictement anonyme.

Le Conseil National de l'Ordre des Médecins (CNOM) a examiné le protocole et les conditions de réalisation de l'étude et a encouragé les patients et les médecins à y participer (avis du CNOM).

Méthode

L'étude CADEUS était une étude de cohorte de sujets affiliés à la CNAM-TS , ayant bénéficié entre août 2003 et juin 2004 d'une délivrance de coxibs ou d'AINSc. Les patients étaient sélectionnés par tirage au sort dans la base de données de la CNAM-TS. Un auto-questionnaire adressé à chaque patient sélectionné et au médecin prescripteur de l'AINS d'intérêt, a permis de recueillir les informations demandées par le CEPS.

Pour les patients acceptant de participer à l'étude, les données de remboursement de soins des six mois précédant et des six mois suivant la date de référence (date de délivrance de l'AINS d'intérêt) étaient extraites de la base de données de la CNAM-TS .

Source des données

Bilan des inclusions

Les sujets inclus dans l'étude entre septembre 2003 et décembre 2004 sont des patients ayant bénéficié entre août 2003 et juin 2004 d'une prescription de coxibs (célécoxib ou rofécoxib) ou d'AINSc et ayant accepté de répondre à un questionnaire d'évaluation relatif à la prise de ces médicaments.

Les hospitalisations pour événements cardio-vasculaires ou digestifs survenues entre la date de référence et la date de remplissage du questionnaire ont été documentées (recherche des comptes-rendus d'hospitalisations) puis le motif de l'hospitalisation a été validé par un comité en aveugle de l'AINS d'intérêt et d'après des critères diagnostiques prédéfinis.

Principaux résultats

Populations de l'étude

222 879 patients ayant reçu une délivrance de coxibs ou d'AINSc et leurs médecins prescripteurs ont été contactés . 20,8 % des patients ont accepté de participer à l'étude (46 454 patients).

20,3 % (45 217 patients) ont été inclus dans l'étude CADEUS, les 0,6 % restants (1 237 patients) n'ayant pas répondu dans les délais.

Pour 60% de ces patients, le médecin prescripteur a également répondu. Parmi ces 26 618 patients avec données médicales, 13 065 avaient reçu un coxib et 13 553 un AINSc.

Caractéristiques des patients inclus dans l'étude
	Coxibs	AINSc
Femmes (%)	67,4	64,7
Age moyen (ans)	63,9	49,9
Retraités (%)	61,2	28,8
Prescripteurs (%)
Médecin généraliste	83,7	79,4
Rhumatologue	11,7	4,8

Les patients inclus dans l'étude étaient pour les 2/3 des femmes, d'âge moyen 50 ans pour les AINSc et 64 ans pour les coxibs. Les médecins prescripteurs de coxibs étaient principalement des médecins généralistes (83,7%) et pour un nombre plus restreint, des rhumatologues (11,7%).

Pathologies traitées : les coxibs étaient prescrits à plus de 80 % dans l'arthrose des membres et dans la polyarthrite rhumatoïde conformément aux indications de l' Autorisation de Mise sur le Marché, ou dans des indications proches comme les autres rhumatismes inflammatoires ou les douleurs dorsales, probablement arthrosiques.

Motifs de prescription

Antécédents médicaux :
Comparés aux AINSc, les coxibs étaient utilisés plus souvent chez des sujets présentant plus d'antécédents digestifs. Le différentiel observé dans les antécédents cardio-vasculaires est lié à la différence d'âge entre les deux groupes.

Co-prescriptions de gastroprotecteurs :
Les gastroprotecteurs sont des médicaments souvent prescrits avec les anti-inflammatoires pour prévenir les effets digestifs de ces médicaments. Dans l'étude CADEUS, la co-prescription des gastroprotecteurs était d'environ 25% chez les patients traités avec des coxibs et 23 % chez ceux qui étaient traités avec des AINSc. Néanmoins pour une même indication (rhumatisme inflammatoire ou arthrose), à âges et antécédents digestifs égaux, les utilisateurs d'AINSc avaient plus souvent reçu des gastroprotecteurs que les patients traités par coxibs.

Traitements antérieurs : Dans les 6 mois précédant la délivrance de coxibs, 70% des patients avaient déjà eu une prescription de coxibs et 30% une prescription d'AINSc.

Hospitalisations pour événements cardio-vasculaires ou digestifs :

La recherche des événements cardio-vasculaires et digestifs a été effectuée sur les 46 454 patients inclus, sur une durée de 75 jours (délai entre la date de délivrance et la date de remplissage du questionnaire)

1780 hospitalisations ont été signalées dans les questionnaires, elles ont toutes été étudiées. 21 événements cardio-vasculaires et 21 événements digestifs ont été confirmés.

La faible fréquence des événements digestifs (21 sur 46454), beaucoup plus faible qu'attendue d'après les essais cliniques, pourrait être liée aux co-prescriptions de gastroprotecteurs ainsi qu'aux modalités d'utilisation des AINS, différentes de celles imposées au cours des essais.

La fréquence des événements cardio-vasculaires n'est pas supérieure à celle attendue dans une population française de référence de même âge qui aurait été suivie pendant la même période.

Conclusion

L'étude CADEUS a répondu aux interrogations du CEPS et montre que l'utilisation des coxibs en France était conforme aux recommandations en vigueur. Par ailleurs, le nombre d'événements cardio-vasculaires et digestifs n'est pas supérieur à celui attendu dans la population française. Les résultats ont été communiqués aux autorités de santé et seront envoyés par courrier à l'ensemble des patients et des médecins qui ont participé. Ils ont fait l'objet de nombreuses communications scientifiques nationales et internationales.

Nous remercions vivement les patients et les médecins dont la participation bénévole a rendu possible cette étude, la première de son genre en France.

Documentation