Projets européens du Département de Pharmacologie

Projet EUTOS : Traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique par l'Imatinib

Le programme EUTOS, EUropean Treatment Outcome Study, est le fruit d'une collaboration entre le réseau ELN, European LeukemiaNet et Novartis. Son objectif est d'améliorer la compréhension et la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique (LMC) à travers l'Europe chez les patients traités par l'imatinib.

L'introduction en 2001 du premier inhibiteur sélectif de tyrosine kinase, l'imatinib mesylate (Glivec ®) a révolutionné la prise en charge de la LMC. Ce phénomène s'explique par une tolérance importante de l'imatinib et une réduction significative de la mortalité des patients traités [1-2]. Administré par voie orale, l'effet thérapeutique optimal de l'imatinib dépend de sa concentration sérique qui peut être affectée par divers facteurs tels que le respect du traitement par le patient, les interactions avec d'autres traitements et la réponse de l'organisme du patient face à ce traitement (anormalités gastro-intestinales…). Si le suivi pharmacocinétique est communément utilisé dans de nombreuses branches de la médecine comme la neurologie, la cardiologie et la psychiatrie, il n'est toujours pas appliqué à la pratique clinique oncologique. Pourtant, le monitorage des concentrations sanguines de l'imatinib aiderait les prescripteurs à comprendre la cause d'une réponse thérapeutique faible ou d'effets indésirables élevés chez les patients traités. La concentration plasmatique efficace d'imatinib et ses conséquences en terme de résultat thérapeutique font l'objet de recherches.

Le programme EUTOS a donc été développé pour mesurer les concentrations sanguines d'imatinib chez les patients traités atteints de LMC et d'établir les réponses thérapeutiques correspondantes. Le résultat est d'obtenir une banque de données européenne afin de calculer la fenêtre de doses optimales de traitement par l'imatinib.

Le Laboratoire de Pharmaco-toxicologie, dirigé par le Pr M. Molimard et appuyé par le Dr K. Titier, a été désigné par Novartis comme le centre européen de référence et d'expertise pour de dosage de l'imatinib [3-4]. En collaboration avec ce laboratoire, l'objectif d'EUTOS est de poursuivre l'identification et la certification d'autres laboratoires européens afin d'établir des services de dosages de concentration plasmatique d'imatinib à travers toute l'Europe.

Références
1. O’Brien et al. N Engl J Med 2003;348:994–1004
2. Peggs et al. N Engl J Med 2003;348:1048–50
3. Picard et al. Blood. 2007;15;109 (8):3496-9.
4. Titier et al.Ther Drug Monit. 2005;27 (5):634-40

Projet EU-ADR : Sécurité des médicaments

Le projet EU-ADR, Early detection of adverse drug events by integrative mining of clinical records and biomedical knowledge, est un projet de recherche collaboratif européen FP7 coordonné par le Pr Johan van der Lei de l'Erasmus University Medical Centre de Rotterdam et mené par un consortium de 12 centres européens de recherche. Son objectif est de permettre l'utilisation des bases de données médicales en Europe pour la génération de signaux en pharmacovigilance.

Suite à la mise sur le marché d'un médicament, la découverte d'effets secondaires est détectée par des systèmes d'observation spontanés. En particulier, les cliniciens sont chargés de reconnaître et de définir ces effets secondaires. Mais de nombreux problèmes concernant la sécurité de nouveaux médicaments montrent que les effets indésirables des médicaments sont détectés trop tard. De fait, des millions de patients ont déjà été exposés à ces effets secondaires. Le projet EU-ADR a pour objectif de développer un système innovant de détection de signaux d'effets indésirables pour améliorer la détection et la rapidité de détection des effets indésirables des médicaments. Ce projet, débuté le 1er février 2008 pour une période de 42 mois, est financé à hauteur de 4,5 M € par la Commission Européenne dans le cadre du 7e Programme-Cadre (FP7). L'aspect innovateur de ce projet est notamment de permettre à terme l'utilisation conjointe des données contenues dans diverses bases de données médicales à travers l'Europe. EU-ADR prévoit d'analyser des données provenant de registres électroniques sur les soins de santé de plus de 30 millions de patients originaires du Danemark, d'Espagne, d'Italie, des Pays-Bas et du Royaume-Uni. Ce projet va également permettre l'adaptation de techniques telles que le « mapping » le « mining » utilisées dans d'autres domaines (ex : bioterrorisme).

Le Département de Pharmacologie sous la responsabilité d'Annie Fourrier-Réglat et d'Antoine Pariente est partenaire de ce projet en proche collaboration avec des membres de l'ISPED spécialisés en informatique médicale (F Thiessard, P Avillach & F Mougin) et des pharmacovigilants siciliens (Neurolesi, Messine). Les objectifs de cette participation sont de générer une liste d'événements considérés comme importants en pharmacovigilance ainsi que des couples médicaments-événements pour tester la validité du système.

Projet SOS : Risques digestifs et cardiovasculaires des anti-inflammatoires non-stéroïdiens

Le projet SOS, Relative safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, est un projet de recherche collaboratif européen FP7, coordonné par le Pr Miriam CJM Sturkenboom de l'Erasmus University Medical Centre de Rotterdam et mené par un consortium de 11 centres européens de recherche. L'objectif de SOS est d'évaluer et de comparer les risques digestifs et cardiovasculaires chez les utilisateurs d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) afin de produire des modèles de décision de traitement et de réglementation. Ce projet devrait débuter en Janvier 2009 pour une période de 36 mois, et sera financé à hauteur de 3 M € par la Commission Européenne dans le cadre du 7e Programme-Cadre (FP7).

En tant que partenaire du projet SOS et en collaboration avec des pharmaco-épidémiologistes de Barcelone (S Perez-Guthan , RTI solutions), le Département de Pharmacologie doit réaliser une revue des données disponibles sur les risques digestifs et cardio-vasculaires des anti-inflammatoires non-stéroïdiens dans les essais cliniques publiés. Ce projet est sous la responsabilité scientifique de Nicholas Moore, d'Annie Fourrier-Réglat et d'Antoine Pariente.

Projet SALT : Transplantations hépatiques suite à l'utilisation des anti-inflammatoires non-stéroïdiens

Le projet SALT-I, Study of Acute Liver Transplant, est une étude européenne pharmaco-épidemiologique sur les cas d'insuffisance hépatique aiguë de patients exposés aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens et entraînant leur inscription sur la liste des transplantations hépatiques. Cette étude multicentrique et multinationale est réalisée auprès de centres de transplantation hépatique dans sept pays européens. Elle est conduite par l'unité de pharmaco-épidémiologie dirigée par le Dr Annie Fourrier-Réglat, la coordination de l'étude étant confiée au Dr Ezgi Gulmez, médecin post-doctorant turque, en liaison avec le Pr Dominique Larrey (Montpellier).

Les médicaments sont largement étudiés avant leur mise sur le marché, mais des réactions indésirables parfois graves surviennent parfois après la mise sur le marché. L'identification et la quantification de ces risques médicamenteux est un des objectifs de la pharmacovigilance et de la pharmacoépidémiologie. Certains médicaments ont ainsi été rendus responsables de la survenue d'hépatites aiguës pouvant aboutir à la transplantation hépatique, mais la part relative des différents médicaments est mal connue. Pour clarifier ceci, il a été décidé de réaliser une étude sur 7 pays européens, France, Italie, Portugal, Grande-Bretagne, Pays-Bas, Grèce et Irlande, qui collectivement représentent environ 270 transplantations hépatiques pour insuffisance hépatique aiguë possiblement d'origine médicamenteuse, soit 810 sur les trois dernières années. Ce nombre permettra de préciser la part relative des différentes familles de médicaments. Une attention toute particulière sera portée à la famille des ainti-inflammatoires non stéroïdiens, à l'origine de cette étude commanditée par l'Agence Européenne du Médicament (EMEA, www.emea.europa.eu) et financée par le laboratoire suisse Helsinn HealthCare (www.helsinn.com).

L'unité de pharmaco-épidémiologie coordonne et réalise l'étude, en s'aidant de comités locaux dans chacun des pays participants. Les résultats de cette étude participeront à la modification des recommandations pour optimiser les bénéfices et minimiser les risques des AINS en Europe.